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2020年8月23日/医麦客新闻 eMedClub News/--随着再生医学领域的发展，源自干细胞的胰岛越来越有望作为治疗胰岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病）的方法，但现在实现这一目标方面仍然存在挑战。近日，Salk 研究所的科学家们在寻求一种安全有效的1型糖尿病治疗方法方面取得了重大进展。
使用干细胞技术，Salk研究人员生成了第一个能够逃避免疫系统的产生胰岛素的人类胰腺细胞群（人类胰岛样类器官），这些“被免疫屏蔽”的细胞簇一旦移植到体内，无需免疫抑制药物就能控制血糖。相关研究结果于2020年8月19日发表在Nature杂志上。
糖尿病是21世纪全球最大的健康流行病之一。这是一种慢性疾病，其特征是由于胰岛素缺乏、胰岛素效力受损或两者兼而有之导致的高血糖和糖耐受不良。糖尿病并发症包括心血管疾病、肾衰竭和神经病，并增加严重视力障碍的风险，如白内障和青光眼。根据国际糖尿病联合会(IDF)的数据，2017年有4.249亿人患有糖尿病，到2045年，这一数字可能增加到6.286亿。据美国糖尿病协会(ADA)估计，仅美国每年的糖尿病患者费用就高达2235亿美元。全球成本估计为4650亿美元，预计到2030年将达到5100亿美元。
糖尿病的主要形式有1型和2型糖尿病，它们具有不同的发病机制和和临床表现。1型糖尿病（原名胰岛素依赖型糖尿病）是遗传性的，人体的免疫系统会异常破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞，使其不能产生胰岛素，或者产生的胰岛素太少。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏。
所有的I型糖尿病患者和30%的II型糖尿病患者依靠胰岛素来控制他们血液中的葡萄糖水平。根据Prescient & Strategic (P&S) Intelligence Private Limited市场报告（2018），2017年全球人类胰岛素市场价值为429亿美元，预计2023年的年复合增长率为8.8%，达到706亿美元。胰岛移植可为1型和2型晚期糖尿病患者提供出色的长期血糖控制，但是，尸体供体胰岛有限的可用性和质量限制了它的广泛应用。尽管用诱导多能干细胞（iPSC）技术分化成产生胰岛素的β样细胞代表了一项重大进步，但生成适合人体治疗的功能性β样细胞所需的科学仍不完善。另外，供体组织移植需要患者终身服用免疫抑制药物，这种药物存在严重风险。
1型糖尿病是一种终生疾病，据估计，1型糖尿病影响着160万美国人，每年的成本为144亿美元，即使使用自动装置输送胰岛素来调节血糖也很难控制。供体胰岛组织移植的局限性使得几十年来研究人员一直在寻找一种更好的方法来补充丢失的胰腺细胞。现在，根据这项实验室的研究，像这样不带设备的、产生胰岛素的细胞的移植使我们更接近于治愈该疾病。Salk研究所教授，该研究的负责人Ronald Evans说：“大多数1型糖尿病患者是儿童和青少年。一直以来，这都是一种很难用药物治疗的疾病。我们希望，再生医学与免疫保护相结合，通过用实验室产生的正常人胰岛样细胞簇替代受损细胞，这些细胞簇可以根据需要产生正常数量的胰岛素，从而在这一领域发挥重要的作用。”在先前的研究中，Evans实验室克服了该领域的一个障碍，即干细胞衍生的β样细胞能产生胰岛素，但没有起作用。根据Evans的说法，这些细胞在葡萄糖的作用下没有释放胰岛素，因为它们能量不足。而该团队发现了一种称为ERR-γ的基因开关，当翻转该开关时，会给细胞“涡轮增压”（ "turbo-charges"）。Salk研究所高级研究员，两项研究的共同作者Michael Downes说：“当我们添加ERR-γ时，细胞具有完成工作所需的能量。这些细胞很强健，当它们感觉到高葡萄糖水平时可以输送胰岛素。”在这项新研究中，其关键部分是开发了一种方法，在接近于人类胰腺的三维环境中基于iPSC培育β样细胞。这使细胞具有胰岛样的特性。重要的是，研究小组发现一种叫做WNT4的蛋白质（非经典WNT4信号）能够打开ERR-γ驱动的代谢成熟开关，这是体外葡萄糖刺激强大的胰岛素分泌所必需的。这些步骤的组合产生了模仿人类胰岛的功能性细胞簇：被称作人类胰岛样类器官（HILO）。这些功能成熟的HILO包含内分泌样细胞类型，这些细胞类型在移植后可在糖尿病NOD / SCID小鼠中快速重建葡萄糖稳态。（NOD / SCID小鼠：非肥胖糖尿病/重症联bai合免疫缺陷小鼠）▲HILOs生成的示意图（a）
3D培养HILOs的实物代表图（b）
（图片来源：nature）
接下来，研究小组解决了免疫排斥的复杂问题。正常的组织移植需要终生使用免疫抑制疗法，以保护组织免受免疫系统的攻击。然而，这些疗法也增加了感染的风险。受癌症免疫治疗药物成功的启发，研究小组最初证明了检查点蛋白PD-L1过表达对HILO异体移植物具有保护作用，它们能够在具有免疫能力的糖尿病小鼠中恢复葡萄糖稳态超过50天。文章的第一作者Eiji Yoshihara说：“通过表达PD-L1（一种免疫阻断剂），移植的类器官能够躲避免疫系统。”Yoshihara随后开发了一种用干扰素γ（ IFN-γ ）短脉冲在HILOs中诱导PD-L1的方法（wHILOie）， IFN-γ的离体刺激诱导了内源性PD-L1表达，并限制了T细胞活化和移植物排斥。当移植到糖尿病小鼠中时，这些具有免疫逃避性的HILO在具有健康免疫系统的糖尿病小鼠中提供了持续的血糖控制。Downes解释说：“这是第一项表明无需基因操作就可以保护HILO免受免疫系统影响的研究。如果我们能够将其开发为一种疗法，则患者将无需服用免疫抑制药物。”该系统可以进行临床试验之前，需要做更多的研究。移植的类器官需要在小鼠中测试更长的时间，以确认它们的作用是持久的。另外还需要做更多的工作来确保它们也可以安全地用于人类。Evans 总结说：“我们现在有了一种无需任何设备即可在患者中使用的潜在产品。”
由于糖尿病领域亟待新的治疗突破，同时基于干细胞在该领域的潜力，众多研究人员正在积极探索干细胞疗法作为治疗糖尿病，尤其是胰岛素依赖型糖尿病的潜在策略，干细胞或将是糖尿病治疗的下一个前沿领域。Seraxis、Unicyte、Sernova、Betalin Therapeutics、AltuCell、NextCell Pharma、Osiris Therapeutics、Mesoblast、Evotec和赛诺菲(Sanofi)、Semma Therapeutics、诺和诺德(Novo Nordisk)、礼来(Eli Lilly)和Sigilon、PharmaCyte等众多企业都纷纷致力于此。国内也有多项干细胞治疗糖尿病相关的项目完成了备案。当然目前这一领域也还面临着免疫系统对移植细胞的攻击等诸多挑战，也不断有研究为在这方面取得突破而努力。此次研究中，能够避免免疫检测的葡萄糖反应性胰岛样类器官的产生，为依赖供体和设备的糖尿病治疗方法提供了有希望的替代方法。
参考资料：
1.https://medicalxpress.com/news/2020-08-immune-evading-cells-diabetes.html
2.https://www.nature.com/articles/s41586-020-2631-z
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